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摘要：近日，來(lái)自廣西壯族自治區(qū)腦科醫(yī)院柳州市精神病治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究者們?cè)贘 Adv Res雜志上發(fā)表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過(guò)恢復(fù)Slc40a1的轉(zhuǎn)錄來(lái)分泌大腦中過(guò)量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。阿爾茨海默病(AD)是一種常見(jiàn)于65歲以上老年人的神經(jīng)退行性疾病。由于腦內(nèi)神經(jīng)元大量壞死，患者出現(xiàn)記憶喪失、精神障礙、語(yǔ)言障礙甚至死亡，給患者家屬帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。到2022年，全球?qū)⒂谐^(guò)5000萬(wàn)人患有阿爾茨海默病，而且這一數(shù)字還在不斷增加。預(yù)防阿爾茨海默病是提高老年人生活質(zhì)量、減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)的必要措施。

隨著年齡的增長(zhǎng)，鐵在大腦中積累。鐵催化自由基，損傷大腦神經(jīng)元，最終導(dǎo)致AD等疾病。因此，減少大腦中過(guò)量的鐵對(duì)于預(yù)防AD是必要的。在體內(nèi)，鐵受轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白的調(diào)控。轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白負(fù)責(zé)鐵的吸收和儲(chǔ)存，而運(yùn)鐵蛋白則負(fù)責(zé)鐵的排泄。在阿爾茨海默病患者的大腦中，轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白增加，而運(yùn)鐵蛋白減少，這導(dǎo)致大腦區(qū)域的鐵沉積。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢(xún)

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由Slc40a1基因編碼。其中，Ets1作為調(diào)節(jié)其表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)Slc40a1被磷酸化時(shí)，它很容易結(jié)合到Slc40a1的DNA上，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)ATP減少，導(dǎo)致Ets1的低磷酸化和失活。因此，Slc40a1的轉(zhuǎn)錄降低，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)減少。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

近日，來(lái)自廣西壯族自治區(qū)腦科醫(yī)院柳州市精神病治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究者們?cè)贘 Adv Res雜志上發(fā)表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過(guò)恢復(fù)Slc40a1的轉(zhuǎn)錄來(lái)分泌大腦中過(guò)量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。

隨著年齡的增長(zhǎng)和體內(nèi)ATP的減少，轉(zhuǎn)錄因子的低磷酸化使Slc40a1的轉(zhuǎn)錄減弱，并阻礙鐵放電鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。這可能會(huì)導(dǎo)致鐵在大腦中積聚，并催化自由基，損害大腦神經(jīng)元，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)。本研究旨在預(yù)防腦鐵排泄障礙引起的AD，揭示jbs - 5yp肽恢復(fù)運(yùn)鐵蛋白的機(jī)制。

研究者制備jbs - yp肽并給予老年癡呆小鼠。然后，用Morris水迷宮測(cè)試?yán)鲜蟮闹橇?。采用ATP水物理法和磷酸鹽沉淀法測(cè)定了體內(nèi)ATP的含量。采用ATAC seq和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白檢測(cè)Slc40a1轉(zhuǎn)錄激活情況，Western Blot檢測(cè)腦內(nèi)Ets1磷酸化水平。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

在實(shí)驗(yàn)中，研究者將A β42中的親鐵氨基酸殘基連接到一個(gè)5重復(fù)的YHEDA低聚物上，然后將其連接到ldlr識(shí)別的片段上，最終形成一個(gè)水溶性J bs-YP肽。該肽不僅能被腸道吸收，還能穿過(guò)血腦屏障，通過(guò)ldlr介導(dǎo)的內(nèi)吞噬和胞飲作用進(jìn)入大腦，發(fā)揮鐵螯合劑的作用，減少AD小鼠大腦中的自由基。令人欣喜的是，AD小鼠大腦中Slc40a1的轉(zhuǎn)錄再次活躍，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也得到恢復(fù)，表明鐵排泄障礙得以消除。事實(shí)上，直到執(zhí)行(停藥3個(gè)月后)，J bs-5YP治療的小鼠不僅沒(méi)有AD復(fù)發(fā)，而且活性更強(qiáng)。

也就是說(shuō)，jbs - 5yp可以通過(guò)磷酸化Ets1增強(qiáng)Slc40a1的轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)老年癡呆小鼠大腦中鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而分泌過(guò)量的鐵，揭示了jbs - 5yp作為緩解老年癡呆的藥物的潛力。

jbs - 5yp可以恢復(fù)Slc40a1基因的轉(zhuǎn)錄，表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

綜上所述，jbs - 5yp是一種很有希望緩解AD癥狀的藥物。阿爾茨海默病模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已顯示出良好的治療效果，但要治療患者，需要大量資金進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和艱巨的任務(wù)。盡管如此，我們?nèi)詫⑴⑵渥優(yōu)楝F(xiàn)實(shí)，幫助患者克服AD帶來(lái)的痛苦。

來(lái)源：生物谷

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